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近期肝癌研究相关进展一览
时间:2018-02-16 11:22:05

1. Nat Commun:肝癌的“阿克琉斯之踵”其实并没有治疗效果

肝癌是世界范围内死亡率第三高的癌症类型,然而,目前研究者们认为的能够防止肝癌恶化的重大发现本质上可能是另外一种情况。

最近,研究者们通过在小鼠水平阻断了特定的代谢通路,本以为能够阻断肿瘤的生长,但事实上肿瘤的体积变化到了原来的两倍之大。

"我们的发现与以往所认为的恰恰相反,但这一发现清晰体现了肝癌的药物治疗需要慎之又慎。因为在有些情况下会产生难以预料的结果",来自新南威尔士大学的Kyle Hoehn说道。

研究者们使用一种常规疗法阻断了"脂肪生成"的过程(正常情况下这一过程能够将体内的乙酰辅酶A转化为脂肪酸)。"许多人都认为脂肪代谢途径,即将糖类转化为脂肪的过程,是肝癌的'阿克琉斯之踵'"Hoehn说道:"因为人们认为脂肪的产生对于癌细胞的增殖具有重要的作用"。因此,来自新南威尔士大学的研究者们通过在小鼠水平阻断这一代谢过程,希望能够抑制肿瘤细胞的生成。

然而事实并非如此,这一处理不但无法抑制肿瘤细胞的生长,反而生长速度远远高于对照组小鼠。"试验结果十分令人不解。通过抑制脂肪生成的过程,我们能够有效地提高细胞的抗氧化防御系统,这理论上能够保证受损的癌化前体细胞的存活"

那么究竟发生了什么呢?研究者们发现癌细胞能够快速地找到吸收脂肪分子的途径:它们能够从血液中吸取脂肪,而且利用率变得更高。

不过,这一结果也并非没有好处。了解这一现象后,研究者们能够尽早寻找别的抑制肿瘤细胞生长的方法,从而避免长期在错误的方向上寻找。此外,研究者们也发现了一些新的靶点,例如驱动抗氧化系统反应以及脂肪分子吸收的信号通路。

相关结果发表在《Nature Communications》杂志上。

2. Oncotarget:重磅!科学家鉴别出肝癌的天然抑制蛋白

日前,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自奥古斯塔大学的研究人员通过研究发现,一种能够帮助细胞进行有序组织并且完成任务的关键蛋白或许是预防肝癌的一种肿瘤抑制子。这种名为Scrib的蛋白质会根据癌症类型作为肿瘤抑制蛋白和癌基因而出现,在肝癌中该蛋白往往会从细胞的保护外层迁移进入细胞内部发挥作用,一旦进入细胞内部,该蛋白的表达就会增加,同时还会抑制三种促进肝癌发生的癌基因进行表达。

分子生物学家Satya Ande表示,这项研究中我们首次发现,在肝癌中,当细胞开始癌变时,Scrib蛋白能够转移到细胞质和细胞核中;Scrib能够作为肿瘤抑制蛋白尽力抑制癌细胞的生长。同时本文研究首次给出证据表明,在人类和动物的肝癌中Scrib能够充当肿瘤抑制蛋白的角色。

Scrib蛋白通常会驻留在细胞膜中来维持细胞极性;研究者Ande说道,在肝癌中我们发现有些Scrib蛋白会依然停留在细胞膜中,但有些Scrib蛋白却会移动到细胞质以及细胞核中,一旦该蛋白发生移动其就能够发挥作用来抑制Yap1 c-Myccyclin D1三种癌基因的表达。当仅对对Scrib蛋白进行重定位并且增加其表达并不会消除小鼠模型中的肿瘤时,研究者发现小鼠机体的肿瘤变小了,低水平的Scrib大白会增强动物模型中肝脏肿瘤的生长,但高水平的Scrib则能够抑制培养液中肝癌细胞的生长;而且研究者也并未在Scrib缺失的小鼠机体中发现自然发生的肝癌出现,这也就表明该蛋白在肝脏中并不扮演正常的角色。

更有意思的是,研究者还发现,在其它某些类型的癌症中,Scrib蛋白的运动以及其表达量的增加是其促进癌症发生的标志。下一步研究人员将通过更为深入的研究来阐明Scrib作为肝癌抑制蛋白的重要性,目前研究人员发现在30例所研究的人类肝脏肿瘤中,有70%的肿瘤中Scrib蛋白的表达都会增加,而在不同癌症中,该蛋白似乎扮演着不同的角色,比如,低水平的Scrib似乎能够减缓淋巴瘤发生的开端,但同时研究者在结肠癌、前列腺癌以及乳腺癌中也发现了低水平的Scrib蛋白,在这些癌症中,Scrib能够移动到细胞质中促进癌症发展,当然这至少是在动物模型中的研究结果。

最后研究者表示,Scrib蛋白似乎在大部分癌症中表达水平较高,后期我们还将通过更为深入的研究来阐明其在多种癌症中扮演的角色以及如何利用该蛋白开发治疗多种人类癌症的新型疗法。

3. JHBPS:用干细胞产生干扰素进行肝癌免疫治疗

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导致肝细胞癌(HCC)的原因有很多,比如乙型肝炎或丙型肝炎、肝硬化、肥胖、糖尿病等。对肝细胞癌的常见治疗方法包括放射治疗、化疗、射频消融、切除和肝脏移植。不幸的是,这种疾病的致死率仍然很高,据美国癌症学会估计局部肝癌的五年生存率为31%

为了能够提高肝癌治疗结果,包括HCC和转移性肝癌,来自日本的研究人员开始研究诱导多能干细胞来源的免疫细胞,用其产生干扰素β(IFN-β)。IFN-β具有抗病毒作用,同时还能通过JAK-STAT信号途径和p53蛋白表达两条途径发挥抗肿瘤活性。IFN-β已经用于一些癌症的治疗,但是类似快速失活、组织穿透性差以及毒性问题导致该药物无法得到广泛使用。为了克服这些问题,熊本大学的研究人员使用了他们在之前一个项目中开发的iPSC来源的粒单核细胞(iPS-ML)。这些细胞能够模拟肿瘤相关巨噬细胞的行为,研究人员希望能够将这种细胞开发为用于IFN-β输送的药物运输系统,并在小鼠模型上评估对肝癌的治疗作用。

研究人员选择了两个对IFN-β治疗比较敏感的癌细胞系,其中一种在注射到动物体内以后容易从肝脏转移到脾脏,另外一种在直接注射到肝脏以后能够形成一个成功的模型。在注射以后,研究人员将小鼠分为两组,其中一组每周注射两到三次的iPS-ML/IFN-β细胞,共进行三周治疗,另外一组为对照组。

研究结果表明长有肿瘤的肝脏比没有肿瘤的肝脏表达更多的IFN-β,研究人员认为这可能是由于iPS-ML/IFN-β细胞能够穿透肝脏周围的纤维结缔组织向癌症部位迁移,却无法进入没有肿瘤的肝脏,只是停留在器官表面。研究还表明在注射iPS-ML/IFN-β细胞之后的2472小时已经能够产生抑制肿瘤细胞生长甚至引起肿瘤细胞死亡所需的IFN-β浓度。

由于存在物种差异,人类IFN-β不能对小鼠细胞产生影响,这就意味着这种治疗方法的副作用并不能在该模型上观测 到。因此研究人员正在建立新的模型表达小鼠iPS-ML/IFN-β来检测治疗能力。

“我们的研究结果表明用iPS-ML表达IFN-β可能会对许多癌症病人产生治疗效果。如果能够确定对人类的安全性,该技术将有望延缓癌症进展提高生存率。”文章作者Dr. Satoru Senju这样说道。

4. PNAS:常见突变有助于早期肝癌检测

在世界上的很多地方,包括非洲西部以及撒哈拉地区,感染黄曲霉(一种常见真菌)导致80%的肝癌发生。而这种真菌常见于玉米、花生以及其它常见的作物中。

如今,来自MIT的研究者们开发出了一种通过对肝脏细胞DNA测序检测这些细胞是否感染黄曲霉菌的方法。检测到如果有特定的突变出现,那么将很有可能面临较大的患肝癌的风险。而真正症状的出现也需要等到若干年之后。

"我们所做的是创造一种指纹分析方法",研究者之一,来自MIT的生物化学工程教授John Essigmann说道:"这是尽早检测是否有患癌风险的有效手段"

此外,该方法还能够被用于检测其它致癌物的影响,相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。该文章的第一作者是来自MIT的博士后Supawadee Chawanthayatham,此外还有MIT与华盛顿大学的其它研究人员参与研究。

研究者们此前已经报道过在暴露于黄曲霉菌的情况下会导致DNA核苷酸的突变的现象,即从鸟嘌呤向胸腺嘧啶突变。这常常会导致肝癌的发生。尽管在美国以及欧洲等食物供应标准严格的国家,感染黄曲霉素的风险较低。

在最新的这项研究中,MIT的研究者们希望了解在感染黄曲霉菌到癌症发病之前的这段时间是否有基因的突变现象发生。首先,研究者们让出生4天的小鼠暴露于单次剂量的黄曲霉素,结果显示,所有小鼠都得了肝癌。之后,作者对肿瘤细胞进行DNA测序,同时检测了暴露10周左右(此时还没有肝癌的发生)的肝脏细胞中的DNA序列。

通过比较感染真菌的小鼠以及全世界范围内患有肝脏肿瘤的300名患者的肿瘤样本中的DNA突变图谱,研究者们发现小鼠细胞的突变特征与其中13名患者十分接近,这些患者大多来自于亚撒哈拉地区,而这些地区的肝癌主要是由黄曲霉感染而引发的。

研究者们认为,这一手段可以帮助医生与感染黄曲霉的患者尽早地检测是否有肝癌的发生,并做好应对措施。

5. Gut:青春期男性BMI可预测未来患肝脏疾病和肝癌风险

来自瑞典的研究人员发现超重或肥胖的年轻男性在晚年罹患严重肝脏疾病或肝癌的风险更高,相关研究结果发表在国际学术期刊Gut上。他们还发现2型糖尿病的发生会加剧上述风险。

目前超重和肥胖在全球呈现流行趋势预计到2030年将有大约10亿人处于肥胖状态。

BMI与成年人在生命后期患严重肝脏疾病和肝癌的风险增加存在相关性,同时还会增加2型糖尿病患病风险,糖尿病反过来又与严重肝脏疾病的风险进一步提高有关。

之前研究曾发现处于青春期后期的高BMI男性与死亡风险、住院治疗以及晚期肝脏疾病的风险增加有关,但是BMI与肝脏疾病之间的关联性仍然没有得到深度的分析。

因此瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员研究了在青春期早期BMI如何对生命后期肝脏疾病的发生产生影响。

他们利用了19691996年间服兵役的超过120万瑞典男性的登记数据。他们还将随后的随访数据与严重肝脏疾病、肝癌以及2型糖尿病联系起来。这些男性在退役一年后接受了随访直到20121231日。

研究结果表明在随访期间共有5281例严重肝脏疾病其中包括251例肝癌。

研究人员发现相比正常体重的男性来说,在生命后期超重男性患肝脏疾病的风险增加50%,而肥胖男性患肝脏疾病的风险是正常男性的超过2倍。

2型糖尿病的男性再患肝脏疾病的风险更高。同时患有肥胖和2型糖尿病的男性在老年患肝脏疾病的风险是未患糖尿病且体重正常的男性的超过3倍。

这是一项观察研究,因此无法得出存在因果关系的确切结论。但是研究人员表示超重和肥胖的流行会导致未来严重肝脏疾病的患病人数增加,其中包括肝癌的发生。

他们总结道:“这对于公共卫生决策有重要提示,需要找到对抗青少年超重和肥胖的靶向干预措施。该研究还表明2型糖尿病是肝脏疾病发生的一个重要风险因素。如果想要在未来减轻严重肝脏疾病对个人和社会造成的负担,就应该开发减缓超重和肥胖流行的干预措施,并从小开始执行。”

6. 深入解读新型丙肝药物如何彻底治疗肝癌?

新型丙肝药物的广泛使用或许不仅会导致血源性疾病病例的减少,还会降低相关肝癌发生率的上升;但这些所谓的直接作用的抗病毒药物并没有在澳大利亚和海外国家广泛使用,因此我们需要通过研究来观察是否这种药物使用的增加和肝癌新发病例的降低直接相关,当然这也是研究人员研究的一个重点。

1)肝癌发生率持续上升

在全球范围内,原发性肝癌(Primary liver cancer)是男性人群中第五大常见的癌症,同时其还是女性人群中第九大常见的癌症,2012年全球就有74.6万人死于肝癌。平均而言,患者一旦被诊断出肝癌其仅能生存一年,部分原因是患者被诊断为肝癌时癌症已经进展成了恶性阶段,且可用疗法并不能有效延长患者的生命。在澳大利亚每年大约有1500人被诊断为肝细胞癌(一种最常见原发性肝癌),而且每年死亡患者的数量都相似,在过去20年里,肝癌患者死亡的数量翻了一番。

引发原发性肝癌新发病例数量增加以及患者死亡的主要原因就是感染了丙肝病毒;随着时间延续,丙肝病毒感染会诱发肝纤维化,随后肝脏中疤痕组织会替换掉正常健康的组织,这种损伤会使得机体肝脏趋向于癌变。

2)开始使用老药物

直到最近,研究人员发现慢性丙肝人群人口老龄化的增加,但却很少有人选择治疗,在2000年代初期至2010年代中期,研究人员对23万澳大利亚慢性丙肝人群进行评估,发现仅有1%2%的人群每年在利用干扰素疗法进行治疗。

这种注射药物疗法模拟了机体中能够自然产生蛋白质来帮助抵御感染,但进行治疗的人群中仅有少数会反应疗法并不总是有效,同时疗法还会产生一些副作用,比如疲惫和抑郁等,同时患者还需要进行为期24周至48周的疗法。但慢性丙肝病毒感染的自然历史以及人口老龄化就意味着目前丙肝的治疗并没有明显的改善,而且未来前景似乎也很渺茫,研究人员或会在下一个十年里看到澳大利亚肝脏疾病所带来的巨大负担。

3)直接作用性抗病毒药物或许会带来希望

幸运的是,直接作用性抗病毒药物以及无需干扰素的口服疗法或许能够给研究人员治疗丙肝带来革命性的进展;这些药物能够通过阻断丙肝病毒特殊蛋白或酶类的活性来发挥作用,而这些关键蛋白或酶类对于丙肝病毒的复制以及感染肝脏细胞非常必要。在这些药物的帮助下,丙肝疗法所产生的副作用被降到最低,而且疗程较短(8-24周),摄入药物的患者中有95%的个体都能够有效清除病毒。

尽管直接作用性的抗病毒药物从2014年才开始被使用,但从20163月份开始,这种药物才被列入到澳大利亚药物福利计划中用于治疗成年丙肝患者,从业医生以及专科医生也能够开具处方。20163月至12月期间,有超过3万名澳大利亚患者都开始了疗法,相当于13%的慢性丙肝患者,同时治疗人数也远超于过去10年的患者治疗人数。

更重要的是,和丙肝相关的肝硬化患者中大约60%的个体都已经接受了这种直接作用性抗病毒药物进行治疗,这或许就为澳大利亚有效应对肝癌所带来的的疾病负担提供了一定的机遇和希望。

4)洞察趋势

对于肝癌新发病例及其死亡患者进行动态的趋势监督对于评估我们距离终结丙肝相关的肝癌的时间非常关键,尤其是终结丙肝相关的特殊肝细胞癌。如果治疗丙肝患者能够有效减少个体患肝癌的风险,并且延长患者的生存率,那么其或许就能够改变全球人口的癌症预防、疗法政策及实践性策略。

同时研究人员也希望后期能够通过更为深入的研究开发出治疗丙肝患者更多的新型疗法,相关的研究发现或许能够增加研究人员对丙肝以及更严重肝脏疾病发病机理的研究和探索,同时研究者还指出,增加筛查或许能够尽早发现丙肝相关的肝癌患者,同时使得更多肝癌患者得以及时治疗。

7. PNAS:利用循环肿瘤细胞提高对肝癌的诊断和监测

利用一种高级PCR技术分析循环肿瘤细胞或可大大提高对早期阶段癌症的诊断能力。在这篇发表在国际学术期刊PNAS上的文章中,来自麻省总医院癌症中心的研究人员详细描述了如何将他们开发的CTC-iChip技术与基于RNA的数字PCR技术结合在一起提高对肝细胞癌(HCC)病人血液中循环肿瘤细胞的检测。

“我们开发的方法能够在组成血液的几百亿个细胞中检测到单个癌细胞,这种方法能够为HCC病人提供非常特异性的癌症检测。这为HCC的早期检测以及治疗后的监测带来了新的希望。”文章作者Mark Kalinich这样说道。

目前基于血液检测HCC的策略,比如血清AFP水平,得到的结果都不理想。能够确保对循环肿瘤细胞进行分离和分析的新技术是有重要价值的研究工具,可以帮助追踪治疗应答情况,但是利用显微镜发现和分析循环肿瘤细胞需要针对特定的癌症类型开发操作流程,并且一般都需要花费很多时间。标准PCR技术能够获得特定核酸片段的许多拷贝,而数字PCR可以对循环肿瘤细胞样本中给定的核酸片段进行更加精确的定量检测。

研究人员首先在HCC细胞中发现10个特异性表达的RNA转录本,这些转录本在血液其他成分中并不存在。利用麻省总医院开发的CTC-iChip,研究人员在6组人群中检测了他们的血液样本:

新诊断的HCC病人;

接受治疗仍存在疾病的病人;

手术治疗后得到治愈的HCC病人;

因为其他慢性肝病可能发展为HCC的病人;

患其它类型癌症的病人,包括肝转移的病人;

健康志愿者。

分析结果表明HCC病人血液样本中HCC 相关RNA转录本表达水平更高,未接受治疗的HCC病人中有超过一半表现为CTC指数阳性结果,而健康对照、患其他肝病和接受治疗的HCC病人其阳性结果比例分别为8%3%28%,接受治疗得到治愈的病人其阳性结果比例与健康对照接近。

通过对一小组病人进行跟踪观察,研究人员发现CTC指数可以用来监测治疗应答情况。为了确定CTC指数是否可以改善AFP筛选结果的不足,研究人员利用这两种方法对15名新诊断病人的血液样本进行了分析,结果表明CTC指数,AFP以及两种方法结合可以对67%的病人进行阳性诊断,只有三分之一的病人没有被诊断出来。

研究者表示,将基于CTC的数字PCR技术应用于HCC筛选还存在一些障碍,但是他们相信这些困难都可以克服。他们也指出还需要在大规模试验中进一步研究证实这种方法的检测效果,增加HCC相关RNA转录本的数量以提高诊断准确性。

8. JCI:华人女科学家揭示影响肝癌发生的重要信号网络

近日,来自美国哈佛牙医学院的华人科学家Yingzi Yang带领研究团队对影响肝脏肿瘤发生的信号途径网络进行了深入研究,他们发现包括Hippo, Wnt/b-cateninNotch等多条信号途径在内的信号网络能够通过相互作用影响肝癌的发育。该研究为肝癌治疗方法的开发提供了重要信息。

恶性肿瘤的发育需要经过起始和进展等多个步骤,了解肿瘤起始过程对于肿瘤预防、诊断和治疗都有非常重要的意义。但是限制正常细胞增殖以及防止肿瘤起始的信号网络还没有得到充分了解。

在这项研究中,研究人员报告称Hippo, Wnt/b-cateninNotch这几条信号途径形成了一个相互作用的网络来共同维持肝脏尺寸并抑制肝细胞癌的发生。当肝脏细胞缺少Hippo信号途径中的激酶Mst1Mst2就会导致肝细胞癌的快速形成并激活YAP/TAZSTAT3Wnt/b-cateninNotch信号途径。

之前工作已经发现这些下游通路的异常激活会导致肝细胞癌的发生。进一步的实验表明Notch信号途径会与Hippo信号途径的效应因子YAP/TAZ形成一个正反馈回路促进严重的肝肿大以及肝细胞癌的快速起始和进展。非常令人意外的是,他们还发现Wnt/b-catenin信号途径的激活能够通过抑制YAP/TAZNotch信号途径形成的正反馈回路抑制肝细胞癌的形成。

研究人员还发现当肝细胞中缺少了Mst1Mst2STAT3对于肝细胞癌的形成变得可有可无。该研究发现的分子网络为研究肝细胞癌的分子归类以及开发治疗策略用以治疗多个基因突变引起的肝脏肿瘤提供了重要见解。

(来源:生物谷)

 

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