2016年国际著名杂志Nature刊登了很多亮点耐人寻味的研究，本文盘点了2016年Nature杂志发表的一些非常有意义的重磅级亮点研究。
【1】中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验
来自中国成都市四川大学华西医院的一个研究人员团队首次将利用CRISPR–Cas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。《自然》期刊报道这一注射过程是在2016年10月28日发生的，而且迄今为止，这名病人表现得“还不错”。
经过基因修饰的细胞之前已被注射到人体内，但是是利用不同的技术实现的。CRISPR-Cas9被认为是一种更加高效的方法。在这项新的努力中，该团队从血液样品中分离出免疫细胞，然后利用CRISPR-Cas9寻找它们中的PD-1蛋白，并且让该蛋白不能发挥功能，而之前的研究已证实这会延缓免疫细胞作出的免疫反应。人们的看法是让这种蛋白失去功能将允许免疫系统更强地抵抗肿瘤生长。这些利用CRISPR-Cas9进行过基因编辑的细胞被放置在一个容器中，在那里，它们在体外培养后能够发生增殖---它们随后经收集后被注射到一名肺癌病人体内，其中这名病人已不能够对任何其他的疗法作出反应。
这种CRISPR-Cas9技术涉及利用一种结合特定DNA序列的向导RNA和一种能够在事先选择的位点上切割DNA链的Cas9酶，从而允许移除DNA链，或者加入新的DNA片段。
在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心、沃尔特里德陆军研究院、Janssen疫苗与预防公司（Janssen Vaccines & Prevention B.V.）和吉利德科学公司的研究人员证实将一种实验性疫苗与一种先天性免疫刺激剂结合在一起可能有助导致HIV感染者体内的病毒缓解。在动物临床试验中，这种组合降低外周血和淋巴结中的HIV病毒DNA水平，提高病毒抑制和延缓抗逆转录病毒疗法（ART）停用后的病毒反弹。相关研究结果于2016年11月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ad26/MVA Therapeutic Vaccination with TLR7 Stimulation in SIV-Infected Rhesus Monkeys”。
论文通信作者、贝斯以色列女执事医疗中心病毒学与疫苗研究中心主任Dan Barouch博士说，“我们的研究的目标是鉴定出HIV感染的一种功能性治疗方法，不是根除这种病毒，而是在不需ART的情形下，控制它。当前的ART药物尽管能够拯救生命，但是并不会治愈HIV感染。它们只是抑制它。我们正试着开发策略以便在不需ART治疗的情形下，实现长期病毒抑制。”
通常而言，疫苗通过触发免疫反应来“教导”身体自我清除病毒入侵者。然而，HIV攻击免疫系统细胞。这种病毒杀死绝大多数被感染的免疫细胞，但是在其他的免疫细胞中保持休眠状态。这种休眠的被感染的细胞库是HIV感染当前不能够治愈的主要原因。科学家们认为在ART治疗期间，HIV在这种细胞库中保持休眠状态。Barouch和同事们正在努力开发策略将这种病毒从休眠状态中拉出来以便实现将它们从身体中根除的目标。
最近，一项刊登于国际杂志Nature上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的研究人员通过研究表明，一种特殊的化合物能够有效阻断一种关键蛋白的作用，而这种蛋白对于维持至少四分之一癌症的持续性发展非常关键，相关研究或可帮助研究人员开发新型方法来有效杀灭癌细胞，并且开发治疗诸如急性髓性白血病、淋巴瘤及其多种实体瘤（黑色素瘤等）等癌症的新型疗法。
Servier公司所发现的这种名为S63845的化合物能够靶向作用BCL2家族蛋白MCL1，该蛋白对于癌细胞的持续性生长非常必要；研究者Lessene指出，抑制MCL1蛋白或可有效靶向作用多种类型的癌症。MCL1蛋白对于很多癌症都非常重要，因为其是一种促生存的蛋白，能够让癌细胞逃过程序性细胞死亡过程，对癌症模型进行的大量研究结果表明，化合物S63845能够有效地靶向作用依赖MCL1蛋白存活的癌细胞。
正常健康的心肌必须有富含氧气的血液供给，但近日一项刊登于Nature杂志上的研究报告中，来自西南医学中心的研究人员通过研究发现，将小鼠置于极端缺氧的环境中时小鼠也能够进行心肌再生。
文章中，研究者将小鼠生存环境中所呼吸的氧气的比例逐渐降低到7%（相当于珠穆朗玛峰山顶的氧气浓度），当小鼠在低氧环境中生存两周后，其机体的心肌细胞开始发生分裂和生长了，正常情况下在成体哺乳动物中心肌细胞并不能够进行分裂。此前研究者通过研究发现，新生哺乳动物的心脏有能力再生，这就类似于皮肤在损伤后能够自我修复一样，但随着动物年龄增长，在接下来的数周内，动物机体的心肌再生能力就会失去，也就是说心肌细胞必须“沐浴”在心脏种的富氧环境中。
近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究鉴别出了一种关键蛋白，该蛋白或可作为一种新型靶点来帮助开发新型癌症疗法，这种名为Ras激酶抑制剂（KSR）的蛋白质是一种特殊的拟酶，其决定细胞是否生长、分裂或者死亡的细胞内信号传输过程中扮演着重要的作用，研究者指出，靶向作用KSR对于临床疗法的开发具有一定意义，其或许能够改善很多恶性癌症患者的预后，比如肺癌和胰腺癌等。
Ras是一种频繁突变的人类癌基因，尽管近年来相关研究取得了巨大的进展，但靶向Ras依赖性癌症的新型治疗方法还非常有限，此前研究中，研究者的研究成果支持了通过KSR靶向作用Ras致癌形式的可能性，但截止到目前为止科学家们并没有报道相关的药理学方法进展情况。
当人体的一切运转正常时，这是因为大量新合成的蛋白折叠成正确的结构和在正确的时间被转运到细胞内的正确位点上。相反地，很多人类疾病---比如癌症和神经退行性疾病---之所以会发生是因为这个过程的某些方面发生差错。
理解触发这个过程的机制在设计越来越有效的药物和疗法用于治疗这些疾病中发挥着至关重要的作用。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在对蛋白转运的众多基本机制中的一种机制获得新的深入认识后，有望改写教科书。相关研究结果发表在2016年8月11日那期Nature期刊上，论文标题为“Cotranslational signal-independent SRP preloading during membrane targeting”。
当mRNA运送指令和命令到核糖体上时，蛋白的旅程就开始了。核糖体读取编码在mRNA上的信息---mRNA本身就是通过转录人DNA中的基因而产生的---和产生特定的蛋白。下一步就是事情变得有趣的地方。
二十世纪七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是让核糖体将这种新生蛋白送到另一个被称作内质网的细胞结构中的信号肽。这一关键的认识是被评为1999年诺贝尔生理或医学奖的基础。一种“信号识别颗粒（signal recognition particle，SPR）”附着到这种信号肽上，从而协助护送它到内质网；SPR也会暂时地阻止蛋白产生，一旦它到达内质网时，核糖体就会反弹回去，而SPR会继续向前移动。
【7】Nature：重大突破！30年来首次提出治疗肾结石的新方法
在一项新的研究中，研究人员发现证据证实一种天然的水果提取物能够溶解草酸钙晶体，即人肾结石中最为常见的组分。这一发现可能导致人们30年来首次在治疗草酸钙结石中取得进展。相关研究结果于2016年8月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Molecular modifiers reveal a mechanism of pathological crystal growth inhibition”。论文通信作者为美国休斯敦大学化学工程副教授Jeffrey Rimer和Litholink公司肾病学家John Asplin。
这项研究提供首个证据证实化合物羟基柠檬酸（hydroxycitrate，HCA）是一种有效地抑制草酸钙晶体生长的物质，而且在某些条件下，实际上能够溶解这些晶体。研究人员也解释了它是如何发挥作用的。
Rimer说，这些发现是实验研究、计算研究和人体研究结合在一起的结果。肾结石是在肾脏内形成的小的坚硬的矿物质沉积物，影响着高达12%的男性和7%的女性。高血压、糖尿病和肥胖能够增加这种风险，而且报道的发病率也在上升。
在过去三十年来，对肾结石的预防治疗并没有发生太多变化。医生们告诉有风险患上结石的病人喝大量的水，并且避免吃富含草酸盐的食物，如大黄、秋葵、菠菜和杏仁。他们经常推荐服用柠檬酸盐（citrate，CA），以柠檬酸钾的形式，即一种能够延缓草酸钙晶体生长的补充剂，但是一些人不能够忍受它产生的副作用。
【8】Nature：T细胞通过PD-1实现复活之路或为癌症免疫疗法开发提供思路
阻断抑制性PD-1通路的癌症免疫治疗药物在临床试验中被证实可以成功发挥作用，而且目前FDA也已经批准癌症免疫治疗药物可以用于治疗黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人机体的肿瘤似乎对这些药物并没有什么反应。如今刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自埃默里疫苗中心的科学家通过研究揭示了，当被PD-1阻断制剂再次激活时，可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性。研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法，同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究，他们也首次发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。
PD-1阻断制剂，比如纳武单抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及药物atezolizumab，其属于检查点抑制剂一类的药物，很多癌症研究者都尽力去研究如何通过将这些药物与其它类型药物结合来增强其药物的活性。Rafi Ahmed博士说道，当PD-1的抑制作用被移除后，如果我们清楚地知道扩张的T细胞表面的标志物的话，这或许就可以帮助促进我们来设计新型的组合性疗法。
大航海时代已经过去好长时间了，但是至少还有一个领域仍然在很大程度上未被探索：人类大脑。如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员绘制出新的迄今为止最为详细的人类大脑皮层图谱，其中皮层是大脑的最外层，也是参与感官知觉、注意力以及截然不同的人类功能如语言、工具使用和抽象思维的主要结构。相关研究结果于2016年7月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A multi-modal parcellation of human cerebral cortex”。
对研究自闭症、精神分裂症、痴呆症和癫痫等大脑疾病的科学家们而言，这幅新图谱将一大福音。科学家们将能够利用它理解患有这些疾病的病人的大脑与健康的成年人大脑之间的差异。它也将加快揭示出健康大脑的工作机制和阐明是什么让我们成为一种如此独特的物种。
研究人员使用了论文通信作者David Van Essen博士领导的一项为期5年投入几百万美元的研究---人类连接组计划（Human Connectome Project）---产生的数据和方法。人类连接组计划利用一种强大的定制的MRI机器绘制出1200名年轻人的大脑图谱。这项新的研究通过仔细地确定大脑不同区域的界限而能够更加准确地绘制出它们之间的连接而对人类连接组计划作了有力的补充。
【10】Nature：重大突破！科学家利用人类iPS细胞重建眼部角膜组织功能
近日，刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自大阪大学医学院的科学家们通过研究开发了一种2D培养系统，该系统可以通过促进人类诱导多能干细胞（iPS细胞）的自发分化来模拟整个眼睛的发育过程。
过去研究中，研究者仅仅描述了一种特殊技术可以产生眼睛后部分，即视网膜、视网膜色素上皮细胞等；而本文中研究者开发的这种新技术能够同时产生眼睛的前部分（角质层和晶状体等）和后部分（视网膜和视网膜色素上皮细胞等），而这项研究发现属世界首次。
严重的角膜上皮疾病往往会导致失明，科学家们常常利用供体的角膜来对患者进行角膜移植，但如今这种疗法由于供体的缺少以及排斥反应的产生不断受阻，而患者的治疗或会面临多种阻碍。过去科学家们没有开发出新技术来诱导人类iPS细胞分化成为角膜上皮细胞和离体细胞从而制造功能性的角膜上皮组织。
上万亿个微生物栖息在我们的肠道中。肥胖与我们肠道细菌变化相关联，但是其中的机制是不清楚的。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。
在早前的一项研究中，耶鲁大学医学院主任医师Gerald I. Shulman博士已观察到一种短链脂肪酸，即乙酸，刺激啮齿类动物体内的胰岛素分泌。在这项新的研究中，为了更多地了解乙酸的作用，Shulman和他的团队在肥胖模式啮齿类动物体内开展一系列实验。
研究人员比较了乙酸和其他的短链脂肪酸，发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素，但是仍然不清楚这是如何实现的。
【12】Nature：癌症免疫疗法重大突破！利用人体抗病毒反应抵抗癌症
在一项新的研究中，德国研究人员开发出一种抵抗癌症的特洛伊木马方法：将病毒模拟物导入人体，让人体发起抗病毒免疫攻击。相关研究结果于2016年6月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy”。
这种旨在激发人体自身的免疫防御抵抗疾病的治疗方法迄今为止只在三名癌症患者体内进行过测试，代表着免疫疗法取得的最新进展。
这种在实验室制造出来的特洛伊木马（即病毒模拟物）是由含有癌症RNA---一种基因编码形式--的纳米颗粒组成的，而且这些纳米颗粒是由脂肪酸膜包被着的。
将这些纳米颗粒注射进病人体内来模拟病毒入侵，它们随后潜入特定的被称作树突细胞的免疫细胞中。
【13】Nature：大脑衰老可被逆转
对大脑而言，衰老出现的非常早，但过长一段时间才能出现明显症状。通常来说，大脑在20岁左右开始出现萎缩，到100岁时大脑会损失掉20%的重量，而这种衰老给人带来如阿兹海默症更多的神经性疾病。通过对人类衰老大脑进行微观研究观察以及采取适当的干预。下一代人可能对人类随着年龄增长而认知能力下降的忧虑会越来越少。
来自斯坦福大学的神经科医生Tony Wyss-Cory带领他的研究小组完成了老鼠的"返老还童"。通过给年老老鼠注射年轻人（由学生捐赠）的血浆，然后发现这些老鼠在认知能力上有了明显的提高，让年老老鼠"感觉"到自己变年轻了。同样，来自奥地利的神经学家Ludwig Aigner给年老老鼠使用了一种常见的哮喘药物，他们同样发现了年老老鼠的"返老还童"现象。虽然，这些都只是一些初步的实验结果，但这两位研究小组都试图通过一些实验线索来改写人类认知能力随年龄而下降这一定律。
【14】Nature：新一代mTOR抑制剂有望治疗耐药性肿瘤
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员开发出一种潜在的抗癌药物，该药物利用一种独特的策略阻断mTOR，其中mTOR是一种有助促进多种癌症生长的分子。在动物实验中，这种药物降低对较早一代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor”。论文通信作者为来自加州大学旧金山分校的KevanShokat和来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Neal Rosen。
几种抗癌药物试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长，其中mTOR是细胞生长调节网络中的一个关键组分，但在癌细胞中，这个调节网络经常受到破坏。最早的这些药物，包括雷帕霉素和相关的被称作雷帕霉素类似物（rapalog）的分子，在治疗包括肾癌和乳腺癌在内的一些癌症中取得一些成功。设计出的第二代mTOR抑制剂要比rapalog更强效地阻断mTOR信号，当前正在临床试验中接受评估。
不幸的是，肿瘤在有效治疗几个月或几年后能够对rapalog产生耐药性，而且很可能也会对第二代mTOR抑制剂产生耐药性。Shokat说，这是分子靶向癌症治疗药物的一个常见问题。但是如果科学家们能够理解让癌细胞对药物产生耐药性的突变，那么他们能够努力开发下一代抗癌药物。
大部分人会认为肥胖是由于饮食过剩、缺乏锻炼以及基因特性导致的，但事实可能没有那么简单。最近一项研究发现人类肠道内的微生物能够影响我们的体重，而且由于其能够在个体间进行传染，因此肥胖也可能是能够传染的。
英国科学家们首次发现人类肠道内的细菌产生的孢子有三分之一能够释放到空气中，这意味着人们如果进行近距离的接触，则会因孢子的传递而改变其肠道菌群的组成。
这并不是说如果一个肥胖患者向你打个喷嚏，你的体重就会蹭蹭往上涨，但以往的研究的确表明我们的肠道微生物组成与体重之间存在联系。如果这项最新的研究结论属实的话，那么我们身体内部的稳态将会受到家人与亲近朋友的影响。
【16】Nature：科学家利用CRISPR-Cas9技术成功构建出细胞疾病模型
为了阐明特殊基因错误如何引发疾病，科学家们需要在细胞中进行实验来研究具体突变对细胞的影响，如今来自洛克菲勒大学（Rockefeller University）和纽约干细胞研究所等机构的研究人员通过研究，利用基于CRISPR的基因编辑技术成功在细胞中重现了疾病发生的过程，相关研究刊登于国际著名杂志Nature上。
研究者Marc Tessier-Lavigne说道，这种新型技术可以帮助科学家们直接精确地将引发疾病发生的基因植入细胞中，从而获取细胞模型来进行更为深入的研究，这就为后期开发一系列人类疾病的新型疗法提供了新的希望，比如治疗阿尔兹海默氏症等。
过去很多年里，科学家们设计了很多种方法来模拟在实验室培养的细胞中模拟疾病的发生过程，当科学家们尽力想让细胞转变成为特殊人类疾病模型时，他们就通过切割基因组中的DNA并且换上替代品来进行研究。随着CRISPR-Cas9系统的发现，科学家们开始利用基于该系统的基因编辑技术来开发出患病的细胞模型。
【17】Nature：重大发现！史上最简单的CRISPR/Cpf1系统可切割DNA和RNA
利用CRISPR-Cas9可以非常简单地、多用途地和可靠地修饰多种有机体中的DNA。这是因为自从它的发现以来，全世界的科学家们一直在努力进一步改进或调整CRISPR-Cas9系统以便满足他们各自的特定需要。因此，人们很难想象在不使用CRISPR-Cas9的情形下如何对遗传物质进行基因编辑。
如今，在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克感染生物学研究所、亥姆霍兹传染病研究中心和瑞典优密欧大学的研究人员描述了酶Cas9的一种潜在替代者---来自土拉热弗朗西丝菌（Francisellanovicida）的CRISPR结合蛋白Cpf1---的特征：Cpf1表现出双重切割活性：不仅切割DNA，而且也切割RNA。与CRISPR-Cas9不同的是，Cpf1能够独自地对crRNA前体（pre-crRNA，编者注：CRISPR DNA片段经转录而形成的CRISPR RNA前体）进行加工，然后利用加工后产生的crRNA特异性地靶向和切割DNA，因而也就不需要来自宿主细胞的核糖核酸酶（RNase）和tracrRNA，这是人们迄今为止发现的一种最简单的CRISPR免疫系统。这一发现可能给科学家们提供一种新的序列特异性基因组编辑方法，更为重要的是，还可能便于一次对多种靶位点进行编辑，即所谓的多重编辑。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The CRISPR-associated DNA-cleaving enzyme Cpf1 also processes precursor CRISPR RNA”。论文通信作者为来自马克斯普朗克感染生物学研究所的Emmanuelle Charpentier。
【18】Nature：重大发现！发现促进癌症存活的新代谢开关
在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的研究人员鉴定出一种新的代谢途径，这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。
论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部门主任Ralph DeBerardinis博士说，“人们长期认为如果我们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径，那么就有可能开发出一种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激（stress associated with cancer progression）所特别需要的方式相关联起来。”
这项研究揭示出癌细胞利用两种已知的代谢途径---戊糖磷酸途径（PPP）和克雷布斯循环（Krebs cycle，也称作柠檬酸循环）---的替代途径抵抗毒性分子。这些毒性分子是通过氧化应激杀死细胞的活性氧（ROS）。
近日，一项刊登在Nature杂志上的研究中，来自耶鲁大学的科学家发表了一项突破性的研究成果，他们发现人类及其他哺乳动物的性别早在150万年前就由“嵌入”哺乳动物基因组中的关键病毒的一种简单修饰所确定了。研究者Andrew Xiao指出，从根本上来说，这些病毒可以促使哺乳动物的基因组不断进化，但同时其却带来了一定的不确定性，除了胚胎之外，科学家们发现这些病毒活跃的场所就是人类机体的肿瘤和神经元了。
文章中，研究者揭示了早期胚胎在X染色体上关闭病毒活性的新型机制，而这最终将可以帮助确定有机体的性别，如果分子标志物的水平处于正常情况，X染色体就会持续保持活性，而雄性和雌性也将以等比率来出生，而如果分子标志物过度激活的话，那么X染色体将会沉默，最终引发雄性的出生比率是雌性的2倍。
【20】Nature：离子通道TPC1三维结构出炉，助推抗埃博拉病毒感染等药物开发
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在原子水平上详细地确定一种潜在的药物分子如何进入和阻断细胞膜上的一个离子通道，该离子通道也是埃博拉病毒和相关的“线状病毒（filoviruses）”感染受害者细胞所需要的。
这项研究标志着在发现一种治愈依赖于这个离子通道的埃博拉病毒感染和其他疾病的方法上迈出重要一步。相关研究结果于2016年3月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure，inhibition and regulation of two-pore channel TPC1 from Arabidopsis thaliana”。
与Robert Stroud教授一起开展这项研究的加州大学旧金山分校博士后研究员Alex Kintzer说，“还没有有效的方法来治疗人类线状病毒感染。利用这些新的结构，药物化学家如今能够设计新的候选药物分子，它们将更加高效地和有效地阻断这个离子通道，从而抵御这些病毒。”
（来源：生物谷）
