骨关节炎（OA）是最流行的关节疾病和致残的主因,它是一种慢性进行性关节疾病,基本病理改变以软骨变性和丢失以及关节边缘和软骨下骨质再生为特征,多发于膝关节。OA影响了美国65岁以上人群中大约34%。随着我国社会的发展进步,国民生活水平的提高,预期寿命的延长,OA的发病率逐年增高,患者以间断性的慢性关节疼痛、僵硬、肿大伴有关节功能障碍为主要表现,严重者关节畸形甚至瘫痪,患者的生活质量大幅度下降,特别对于老年患者甚至生活无法自理,成为社会和家庭的负担。目前临床缺乏有效的治疗手段,因为该病的病因病机尚未明确。现回顾近年大量文献，从水通道蛋白、细胞因子学说、细胞凋亡、基质金属蛋白酶降解学说、骨内压增高学说等方面,以它们与OA发生、发展变化过程的相关性为视角,将OA的发病机制综述如下：

一、水通道蛋白与OA

1.水通道蛋白的一般生物学特性

水通道蛋白( aquaporins，AQPs) 为存在于动物、植物和微生物的一组小分子疏水性跨膜蛋白，主要介导自由水被动跨膜转运，维持细胞内外环境的平衡，使机体处于正常运转的健康状态。细胞质膜通过AQPs渗透水的能力为脂质双层对水渗透能力的5～50 倍。各种AQPs广泛分布于机体内,多数选择性地分布于与体液吸收或分泌有关的上皮细胞以及可能协同跨细胞转运的内皮细胞中，同一脏器可同时存在多种AQPs , 同一种AQP也可分布于多种组织细胞中,以满足不同组织和细胞的代谢需要。

2.水通道蛋白对关节软骨的作用

关节软骨没有内在的血管系统或淋巴系统支持，因此它依赖邻近组织(软骨下骨和滑膜)来提供营养,这些营养为维持软骨细胞和关节软骨的健康是必不可少的。软骨细胞存在于细胞外基质中，其大部分是水，水占了软骨容量的65%~80%。关节软骨水分的1∕3在细胞内，其余的水分与细胞外基质结合。细胞外基质是一种高度可变的离子和渗透压环境。对关节软骨的离子和渗透环境的改变可以影响到细胞的体积和离子浓度，同时也可调整细胞外基质的合成和降解速度。关节软骨细胞对环境中的离子及渗透压非常敏感，当离子和渗透压改变时，软骨细胞会通过体积的调节，来应答这种改变。在细胞体积调节的过程中，水是重要的因素之一。A.Mobasheri和D.Marples利用半定量分析的方法测试人的关节软骨细胞及滑膜细胞的AQP1的表达，结果发现关节软骨细胞有AQP1的表达；TrujilloE,Gonzalez T等的研究结果显示AQP1也存在于人的关节软骨中，尤其是深层的软骨细胞和滑膜细胞。

3.水通道蛋白与OA的关系

关节软骨是由细胞外基质和软骨细胞组成。细胞外基质主要是由胶原和蛋白聚糖构成，使关节面具有刚性和抗变形能力,软骨细胞负责合成细胞外基质并维持其含量。关节软骨上的水通道蛋白分布异常，软骨细胞生存的内环境被打乱，引起软骨细胞功能紊乱,软骨胶原和蛋白聚糖合成减少,导致关节软骨退变，进而诱发OA。研究显示，水的异常转运会导致蛋白多糖的肿胀，从而增加了胶原蛋白网罗自身的张力，同时降低了细胞外基质抵抗张力和剪切力的能力。目前发现表达于软骨细胞的AQPs 亚型为AQP1和AQP3，这两种亚型在OA的发病机制中起着重要作用，尤其AQP3与关节软骨退变密切相关。秦彦国等的研究结果表明AQP3在正常关节软骨与退变关节软骨中均有表达，且随着退变程度的增加，其表达量逐渐增加。高航飞等动物实验证明AQP-1 的表达上调可能与软骨细胞凋亡相关,在OA的发病过程中AQP-1 表达的变化可能参与了OA的发生、发展。

尽管AQPs在软骨的分布与生物学功能的研究在近几年取得了一些进展,但认识还只是基本的和推测性的。对于AQPs在软骨内分布、调节、生理和病理状态下的作用都还有待进一步研究,水通道快速转运水的功能亦为临床治疗OA提供了一条思路,是否可通过改变水通道以预防OA的发生或减轻患者症状,都有待深入研究。

二、细胞因子(CK)学说

CK是由多种细胞产生的，通过结合相应受体调节细胞生长、分化和调控免疫应答，具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子。研究认为：CK是OA发生的重要致病因子，目前已知的相关CK种类繁多,下面重点就IL-1,和IGF这两个方面分别做一总述。

1.白细胞介素1(IL-1β)与OA　

自从将IL-1的识别作为一种滑膜因子在体外诱导软骨破坏以来,关于它在驱使软骨分解反应方面已经取得很大的进展。IL-1是由巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞等多种细胞产生，有IL-1α和IL-1β两种亚型。早在70年代就有研究发现体外培养巨噬细胞时其上清液能促进软骨的降解，并促进软骨细胞分泌金属蛋白酶。而其上清液IL-1主要以IL-1β为主，它能抑制软骨中的聚糖蛋白和胶原合成,也能上调蛋白水解酶ADAMTS-4和基质金属蛋白酶-13 (MMP-13) ,而MMP-13在OA软骨破坏过程中的作用尤为重要,因为软骨细胞外基质中90%~95%的成分是∏型胶原,MMPS中MMP-13对裂解型胶原活性最强；IL-1β可促进滑膜细胞的软骨合成并释放前列腺素E2(PGE2)和促进胶原酶产生强大的促炎症作用，引起滑膜炎症和骨的吸收，而形成的PGE2反过来又进一步加强IL-1对软骨的分解作用。因此证实IL-1在OA的发生中起重要作用。

2.胰岛素样生长因子(IGF)与OA　

胰岛素生长因子是调节软骨蛋白聚糖合成最重要的因子之一,它能与软骨细胞膜上的IGF-1受体结合,以旁分泌和自分泌的方式起作用,增加软骨蛋白多糖的合成,促进软骨细胞增殖及软骨基质合成代谢,抑制软骨基质降解,维持软骨内环境稳定。在此之前,蓝旭等通过实验便证明IGF-Ⅰ的代谢可能与原发性OA的发病机制有关。IGF-Ⅰ促进软骨增殖分化，刺激软骨基质合成，抑制软骨细胞介导的基质分解。IGF、IGFBP(IGF结合蛋白)、IGF受体及相关蛋白酶在功能上有协同性，因此可以把它们称为IGF系统。OA发生的基本原因之一可认为是与IGF-Ⅰ水平的升高及IGF系统的紊乱有关。

笔者认为,在OA的发生发展演变的过程中,人体免疫系统中的各种细胞因子是相互作用,相互调节的,CK对OA的作用是一个不断变化的复杂的过程,找出启动因子和主要致病因子还需要进一步研究。

三、细胞凋亡学说

细胞凋亡是一定生理和病理情况下，机体通过基因调控使细胞自动消亡的过程，是细胞死亡的重要形式之一。关节软骨细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态平衡,使关节软骨在总体上保障其细胞数量及形态和功能的稳定。研究表明多种因素可引起关节软骨细胞的凋亡，关节软骨细胞的异常凋亡可引起关节软骨破坏导致OA等关节软骨疾病。最新的一项研究发现，在OA 不同发病阶段和不同软骨退化区域，软骨细胞死亡可能同时包含细胞凋亡和自噬的破坏机制，自噬不同于凋亡和坏死，自噬早期，软骨细胞中可见染色质杂乱无序地凝结，细胞质中高尔基体和内质网增多，晚期可见自体吞噬泡和细胞外基质囊泡集聚。笔者以为,随着OA的病理变化,我们需要进一步弄清细胞凋亡与自噬这两种机制在软骨细胞死亡中的作用与联系,即何者是主导。

四、金属蛋白酶(MMPs)学说

金属蛋白酶是软骨基质降解最重要的酶。它是一组由细胞分泌的含有锌金属离子催化中心的肽链内切酶,近年的一些研究表明其几乎能降解除多糖以外的所有ECM（extracelluar matrix），在正常情况下，其与金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitor of metall-oproteinas，TIMPs) 以1：1 不可逆结合，使ECM 始终处于降解速度不快于更新速度的平衡过程。金属蛋白酶主要有三类：胶原酶(Collagenase)、间质溶素(Stromelysin)和明胶酶。所有这些蛋白酶都可被TIMPs抑制, TIMPs分为TIMP-1和TIMP-2两种形式，由软骨细胞和其他细胞合成。TIMPs和MMPs之间的平衡作用将决定蛋白酶被激活后能否起作用。OA时，MMPs的增加大于TIMPs的增加，使软骨降解超过合成,出现软骨蛋白分解,导致软骨层改变,进而引发OA。但是MMPs 作为一种在人体内广泛发挥作用的炎症介质，在各种炎症性病变及一些肿瘤病变中都会发生含量的异常变化,它与OA的相关性有待于进一步深入研究。

五、骨内压(IOP)增高学说

 IOP 又称髓内压、骨髓压,是指髓腔内动静脉血流动力学所产生的压力,是反映骨内循环状态的重要指标。由于骨血液动力学的改变，在骨髓腔容积不变的前提下增加内容物引起压力增高，就表现为骨内压力增高。骨内压增高与OA疼痛密切相关，IOP 是引起膝痛的原因之一。Arnoldi等研究指出，骨内压在40mmHg以上者有膝关节休息痛，35mmHg以下者不出现休息痛，骨内压高于3.7kPa时有膝痛发生，若低于3.7kPa则不会发生膝痛。骨内压增高的主要机制与静脉瘀滞学说有关,以骨内静脉瘀滞为特征的骨血流动力学异常及其所致的骨内高压,可能是导致骨性关节炎的发生、发展的重要因素之一。骨内压增高并持续存在，一方面可使软骨下骨发生坏死，坏死的骨小梁在吸收重建过程中使软骨下骨硬化梯度增加，吸收震荡能力下降，使软骨受力不均，局部压力变大，进而导致或加重软骨的损伤；另一方面，许多学者认为,骨内压增高可影响到关节滑液，使滑液的pH值下降、成分改变，干扰并破坏软骨细胞的正常代谢，导致细胞变性坏死、胶原纤维解聚、蛋白多糖分解、软骨下骨断裂破坏和增生修复，最终产生骨性关节炎。

六、其他

血管病理变化、激素水平、基因、免疫因素等对该病也有重要影响。最近有用大鼠模型研究高脂血症对自发性OA 的影响，当大鼠患上高脂血症后，其免疫系统、内分泌系统和血液系统等多系统发生变化，认为多系统病变带来的综合效应是导致发病的重要因素。Li 等研究去卵巢的Sprague Dawley雌性大鼠模型，发现补充雌激素的大鼠，其软骨细胞破坏程度明显减轻。因此，认为雌激素的不足也可能是OA 的发病机制之一。Amiable 等在切除部分半月板的小鼠模型上研究一种蛋白水解酶激活受体基因（PAR-2）的作用，将敲除该基因的小鼠和未敲除该基因的小鼠对照，4 周后发现敲除该基因的小鼠半月板软骨的损坏面积小于对照组，而8周后，敲除该基因的小鼠半月板软骨的表达反而有所增加，据此认为该基因的表达产物对关节软骨可能有破坏作用,有助于OA的发生。Shen等研究OA 鼠类模型，发现关节腔内有大量的辅助T 细胞浸润，而这种T 细胞又激活了单核细胞炎性蛋白（MIP-1γ）的表达，该蛋白可促进破骨细胞的生长，加快了软骨的破坏。除此以外，OA的发病机制还和年龄、性别因素、环境、肥胖、微量元素、内分泌紊乱等因素密切相关。

七、展望

综上所述,本文从多方面总结了OA的发病机理,尤其突出细胞因子和水通道蛋白。OA的发生是由多种因素和各类因子在关节不同部位在OA不同阶段共同作用的结果。多种因子之间存在一定的交互性作用机制。某些因子可能还存在双向调节作用,在研究OA时,要将其看作是一个即独立又相互联系的整体,全面把握各类诱发因素及致病因子,从复杂的相互作用中找出规律,抓住各种因子间的主要矛盾,这将可能是OA基础研究的战略突破口。当今,中国是一个人口大国,现在正逐步进入老龄化时代,OA是对中老年人危害较大的慢性疾病,目前,对OA发生、发展的基础研究进展较快,虽然其发病机制存在各种假说,但近年来对OA的研究已深入至基因和蛋白分子水平,基因治疗的运用调控各类细胞因子成为可能,人为同时干预多个细胞因子是今后研究的主要突破口。大胆设想，如果我们明确OA发病的主要机制，不仅可为临床早期预测OA 的危险性提供客观依据和为早期诊断OA提供可靠的生物学标志物，而且可为临床医生指导OA 患者进行“个体化治疗”提供理论支撑，减轻甚至彻底解除患者病痛,同时还将给其家庭和社会带来一定的经济效益和社会效益。

（来源：中国骨质疏松杂志，袁普卫）