来源：丁香园 作者：小羊
近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了2016年临床肿瘤进展报告，其中癌症免疫治疗尤为突出，被评为2015年癌症研究的首要进展。报告详细介绍了近期免疫治疗的突破性进展及对未来的展望，本篇将就此进行详细介绍。
继在黑色素瘤的治疗取得进展后，免疫治疗现已可应用于许多癌症的治疗中。即使对于那些已经用尽了所有传统疗法的患者来说，免疫疗法也能阻止癌症的增长，而且通常只有轻微的不良反应。
一个多世纪以前，科学家们设想通过操纵人体免疫系统来攻击癌症，但这项任务充满了挑战与挫折。在免疫治疗可以安全有效的使用之前，癌症生物学和免疫系统仍需更深入地了解。
随着肿瘤免疫治疗基础研究日益增多，越来越多的临床试验也相继出现。目前主要有两大治疗策略正在探索之中，均在过去的一年中取得了重大成果——首先是释放身体的自然免疫反应以对抗癌症，其次是帮助免疫系统发现并摧毁癌症细胞。
免疫检查点抑制剂：增强对癌症的免疫应答
过度活跃的免疫系统会导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病的发生。人体自身使用免疫检查点（immune checkpoint）来控制免疫反应的强度和持续时间，最大限度地减少对健康组织的损害。一些肿瘤可以产生相同的分子，从而抑制对抗肿瘤的免疫反应。
免疫检查点抑制剂释放致瘤制动因子，以攻击恶性肿瘤，使其停止生长。这些治疗方法在很多种癌症中显出可喜的成果，包括黑色素瘤和肺癌。
第一个获FDA批准的免疫检查点抑制剂是易普利单抗（ipilimumab），能阻滞CTLA-4分子，导致免疫反应的广泛增强，包括对癌细胞的攻击。目前新的药物以不同的免疫检查点为靶点，如PD-1。治疗机制为阻止癌症细胞附着到免疫细胞的PD-1蛋白上，从而增强抗肿瘤免疫反应，且不良反应较少。
1.黑色素瘤免疫治疗更进一步：比较和联合治疗
截至2014年底，三种检查点抑制剂已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤：易普利单抗、纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）。总体而言，这些新药物已经超过了传统的黑色素瘤治疗的疗效。然而，尽管这些药物的确延长了某些患者的寿命，但晚期黑色素瘤仍然是无法治愈的。
2015年，研究者比较了这三种药物，探索了如何使其整体效益最大化——单药治疗还是联合治疗。
易普利单抗是一种CTLA-4免疫检查点抑制剂，是第一种延长晚期黑色素瘤患者生命的药物。但最近的证据表明PD-1抑制剂——纳武单抗和派姆单抗可能更有效。例如，在最近的一项III期研究中，接受派姆单抗治疗的患者的1年生存率为68%和74%（取决于治疗计划），而接受易普利单抗治疗的患者为58%。
在一项III期研究中，接受了纳武单抗治疗的患者，其肿瘤缩小了32%，而只接受了标准化疗的患者缩小了11%。纳武单抗的严重不良反应包括胰腺和肝酶升高（ALT、AST酶）、贫血和疲劳，而化疗有更严重的血液毒性，包括白细胞减少（中性粒细胞减少、血小板减少）和贫血。纳武单抗的严重不良反应发生率低于化疗。
更广泛地说，这些研究结果表明，肿瘤患者对一种类型的免疫检查点抑制剂的应答消失，可能仍然受益于另一个不同的检查点抑制剂。事实上，一些专家认为，结合免疫疗法可能是晚期黑色素瘤患者最有效的策略。联合治疗比易普利单抗单药治疗更长效的控制肿瘤生长，但严重不良反应发生率更高（分别为54%和24%）。
同时，一项较大的III期临床试验中，纳入了近1000名未接受过癌症治疗的晚期黑色素瘤患者，结果显示疾病恶化的中位时间分别为11.5个月（易普利单抗联合纳武单抗）、7个月（纳武单抗单药）和 3个月（易普利单抗）。不良反应发生率与之前的研究一致——免疫联合治疗最高。
他们发现，对于PD-1蛋白水平高的患者，纳武单抗单药治疗的效果与联合治疗效果相似，而对于PD-1蛋白水平低的患者，联合治疗使患者受益多于单药治疗。
2.肺癌治疗新模式
2015年，免疫疗法在肺癌中的作用已超过了黑色素瘤。探索针对PD-1或PD-L1免疫检查点蛋白的临床试验前景大好。
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。虽然晚期肺癌仍然是无法治愈的，但靶向治疗，如表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）抑制剂，可能有助于控制肿瘤生长。然而，目前只有一小部分有特定的遗传异常的患者可受益于靶向治疗。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占总数的 85%。对于目前以铂为基础的化疗，平均寿命只有约10个月。初始治疗后患者的疾病如果恶化，多烯紫杉醇化疗只能提供轻微的生存改善。此外，化疗的不良反应太大，患者难以承受。越来越多的研究证据表明，免疫治疗可以更长时间的控制晚期癌症，且不良反应较少。
2015年3月，FDA批准了纳武单抗用于含铂双药联合化疗治疗后恶化的鳞状细胞癌患者。该批准是基于一项随机调查的结果——与标准二线化疗相比，免疫治疗明显提高了整体中位生存期（分别为9个月和6个月），1年生存率提高了近一倍（分别为42%和24%）。
另一个随机对照试验表明，治疗晚期非鳞NSCLC患者，纳武单抗可以提供相似的获益。与标准化疗相比，纳武单抗提高了中位生存时间（分别为12.2个月和9.4个月）。这一临床试验也表明，那些PD-L1水平较高的肿瘤患者获益更多。
一般来说，相比于多西他赛，病人更能耐受纳武单抗，且不良反应较少。2015年10月，FDA 批准纳武单抗用于接受铂类为基础的化疗恶化后的非鳞状非小细胞肺癌患者。2015年9月，FDA批准派姆单抗用于恶化的晚期PD-1阳性非小细胞肺癌的治疗。
早期的报告表明，纳武单抗和派姆单抗作为晚期非小细胞肺癌的初始治疗也可能有效。
一种新的免疫检查点抑制剂，atezolizumab，也在晚期非小细胞肺癌的治疗中显示出可喜的成果。atezolizumab通过阻断肿瘤细胞的PD-L1蛋白起作用。在早期的研究中，接受atezolizumab治疗的患者的中位生存期为12.6个月，接受多西他赛治疗的为9.7个月。
在其他的研究中，PD-L1水平较高的肿瘤患者从免疫治疗中获益较多，其中位生存期高于接受多西他赛的患者（分别为 15.5个月和11.1个月）。相反，PD-L1水平较低的患者的中，与多西他赛相比，atezolizumab 没有明显延长生存期。atezolizumab 的不良反应少于多西他赛，最常见的严重不良反应是atezolizumab 相关肺炎和AST水平升高。
3.扩大检查点抑制剂的可能性
（1）膀胱癌
在过去的三十年中，治疗晚期膀胱癌的进展甚微。大多数晚期膀胱癌患者为老年人（诊断年龄中位数为73岁），许多人患有肾功能损害。因此，很多患者放弃化疗，以避免化疗的不良反应。不能耐受化疗的患者及初化疗后肿瘤恶化的患者预后较差。
一项临床研究给晚期膀胱癌的治疗带来希望。PD-L1免疫检查点抑制atezolizuma可以村苏缩小肿瘤——许多在开始治疗后的几周内。同样地，atezolizumab对于PD-L1水平高的患者特别有效，反应的中位时间比典型的化疗时间要长得多。
最常见的治疗相关的不良反应为食欲下降和疲劳。严重的不良反应，如虚弱和血液学异常（血小板减少和血磷降低），约有4%的患者发生。
2014年，FDA批准atezolizumab用于治疗 PD-L1阳性的晚期膀胱癌。
（2）肾癌
晚期肾癌是另一种恶性肿瘤，迫切需要更好的治疗方法。成人最常见的肾癌类型为肾细胞癌（RCC）。在诊断时，近三分之一的患者已经有远处转移，很难治疗，因此，新药的研发迫在眉睫。
最近的研究表明，PD-1免疫疗法很有前景。在一项随机试验中，纳武单抗使约20%的转移性肾透明细胞癌患者的肿瘤缩小，中位生存期延长至25个月，比靶向治疗延长了近1年。疲劳是最常见的不良反应。
2015年11月，FDA批准纳武单抗用于晚期RCC的治疗。
（3）肝癌
肝癌是全世界癌症死亡的第二大原因，其最常见的类型的肝细胞癌（HCC）。唯一被FDA批准用于晚期肝癌的药物，索拉非尼，仅仅能增加3个月的生存期。去年有报告称，纳武单抗治疗转移性HCC很有前景。
在一项小型研究中，近20%的患者接受纳武单抗治疗后肿瘤明显缩小，其中有 2名患者肿瘤完全消失。该反应可持续9个月甚至更长时间。1年后，62%接受纳武单抗治疗的患者仍然存活。索拉菲尼的历史肿瘤反应率仅为 2～3%，而纳武单抗为30%。
严重的不良反应包括 ALT、AST、脂肪酶水平升高。
这些早期的研究结果表明，免疫疗法可能是一种有效的治疗晚期肝癌的手段。
（4）头部和颈部癌症（HNC）
复发转移性HNC人预后很差。现有的治疗方法包括化疗和靶向药物西妥昔单抗，平均生存期为10～12个月。总体而言，很少有患者对这些治疗有应答，且不良反应显着。
早期研究发现，PD-1免疫检查点抑制剂对HNC患者有效。在一项小的试验中，约25%的患者在接受派姆单抗治疗后肿瘤体积缩小。而西妥昔单抗的临床响应率低于13%。虽然在这一人群中，派姆单抗的毒性与其他试验中相似，但只有10%的患者出现严重的不良反应，如面部肿胀和肺炎。
或许同样重要的是，无论HNC是否与人乳头瘤状病毒（HPV）相关，这些药物均有效。众所周知，HNC的一个亚组呈 HPV 阳性，其对标准治疗的应答明显优于 HPV阴性患者。然而在本项试验中，无论是对 HPV 阳性还是阴性的患者，派姆单抗均有效。
（5）血液肿瘤：霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤是淋巴系统的肿瘤，在2个年龄组中最常见：15～40岁（尤其是20多岁的年轻人）和 55 岁以上。接受现有的初始治疗后，患者的五年生存率为80%，且很少复发。但是一旦当霍奇金淋巴瘤复发就更加难以治疗，复发的患者通常会接受额外的化疗、放射治疗或干细胞移植。
新的研究数据表明，免疫治疗，特别是阻断 PD-1，可能在复发性霍奇金淋巴瘤的治疗中发挥作用。此外，据推测，某些异常基因使霍奇金淋巴瘤特别容易受PD-1阻断。一项关于成人复发性霍奇金淋巴瘤研究支持这一假说。
本试验中，几乎所有的患者均曾接受过三个或更多的治疗，包括干细胞移植、靶向药物。值得注意的是，绝大多数对纳武单抗产生应答，17%的患者肿瘤完全消失。6个月后，只有14%的患者有疾病进展。
最常见的治疗相关的不良反应为皮疹和血小板减少。严重的不良反应十分罕见。
4.基因异常对PD-1免疫治疗应答更佳
具有更多基因突变的肿瘤可能引发更强烈的免疫反应，因为它们拥有更多的被免疫系统识别为外源物质的蛋白（抗原）。黑色素瘤、膀胱癌和肺癌是突变最多的几种癌症。
在某些患其他癌症的患者中，肿瘤具有大量由于基因异常（错配修复缺陷）导致的突变，导致细胞修复损伤的能力被破坏。去年的一项小型试验首次证实错配修复缺陷的肿瘤更易受PD-1封锁。
研究人员发现，派姆单抗对多种类型的错配修复缺陷肿瘤均有效，如结肠癌、子宫内膜癌、壶腹癌、十二直肠癌及胃癌等。五分之七的病人对派姆单抗有应答，平均疾病进展时间为5.4个月。
本试验中派姆单抗的毒性类似于其他试验。严重的不良反应，如低蛋白血症、血细胞减少（贫血和淋巴细胞减少）和肠梗阻，发生在41%的患者中。
5.错配修复缺陷：癌症遗传学的新认知改变了麦克的生活
麦克·切特尔有Lynch综合征家族史，四年前他首次得知患了十二直肠癌和结肠癌。他开始了一系列的治疗——最初是复杂的外科手术，其次是化疗。一年后，癌症扩散到肝脏，于是他接受了第二次手术，医生在他的腹部发现26个肿瘤。
后续的治疗包括各种化疗方案，产生了多种副作用——恶心、呕吐、神经病变和「化疗脑」。然而，所有的治疗都失败了。2年前，麦克被告知癌细胞已经扩散到骨头，肝脏其他部分也有扩散。
「转移太迅速了，」麦克回忆说，「我一瘸一拐，甚至不能转脖子，实在太痛苦了。」
Diaz博士建议麦克参加一项关于基因错配修复缺陷的研究，试图确定该肿瘤是否对派姆单抗敏感。参加试验2～3个月后，麦克的症状开始消退，可以转动脖子、自己走路了。
跟以前的化疗相比，新的治疗副作用最小，也更方便——每两周输液半小时，而不是 4～5 小时的输液化疗。麦克参与试验的时间已经将近 2 年，接受了完整的针对治疗，几乎所有的肿瘤都小时了。
研究人员预计，在未来的几年内，其他基因错配修复缺陷的患者也将从中获益，该项研究的成果将对癌症患者产生更广泛的影响。参看上述「基因异常对 PD-1免疫治疗应答更佳」部分，更深入了解关于拯救麦克的试验——这也是今年最大的癌症进展。
新型免疫疗法增强免疫系统
1.用于治疗血液肿瘤的T细胞疗法
除了免疫检查点抑制剂，研究人员正在探索其他免疫治疗方法，所有这些都是以细胞为中心的。一种独特的新的免疫治疗方法，抗体blinatumomab，附着在白细胞上的两种不同的蛋白质：CD19 B细胞和 CD3 T细胞。通过这中方式，该抗体将癌症杀伤T细胞与恶性 B 细胞白血病细胞联系到一起。
在一项早期试验中，近三分之一复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者在接受blinatumomab后得到了完全缓解。该应答反应持续时间长，很多病人持续超过6个月。
试验的参与者患有一种不常见但侵袭性强的ALL——费城染色体阴性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。在这些结果的基础上， 2014年12月，FDA批准blinatumomab 用于治疗这种难治性疾病。
虽然仍需更多的研究来确定其是否能提高生存率，但似乎免疫治疗将会在 ALL 治疗中发挥重要作用。未来的研究方向包括探索在病程的早期使用blinatumomab，以及与其他疗法的联合应用。
另一种独特的新方法是所谓的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。这种方法包括从患者采集T细胞，并在实验室中将其基因重组，最后输回患者体内。重新编程的T细胞释放特定的蛋白质，使他们能够找到并攻击体内的癌细胞。
一项关于成人及儿童ALL的研究中，30名患者中27人在接受该项治疗后获得了完全缓解，19人的缓解时间持续了长达2年。总体而言，78%的患者在接受CAR T细胞治疗后平均存活6个月。
另一项研究中，15名患有化疗耐药 DLBCL或其他血液肿瘤患者中，有12人对 CD-19CAR T细胞产生应答，8名患者的肿瘤完全消失。此外，由于CAR T细胞可能会导致很大的毒性，如发热、低血压、精神错乱和神经系统不良反应，因此目前只能在专业临床中心使用。
2.癌症疫苗：脑肿瘤治疗新方法
胶质母细胞瘤是一种不可治愈的侵袭性脑肿瘤。大多数患者被诊断时已处于晚期阶段，虽然手术和化疗在初期有效，但随着时间的推移癌症不可避免地恶化。一旦复发后，平均生存时间仅为1.5年。
研究人员一直在探索治疗脑肿瘤的新途径，包括免疫治疗，如疫苗，将释放一种触发特定免疫反应的物质。不同于预防性疫苗，如 HPV 疫苗，该种治疗性癌症疫苗的目标是不是为了防止癌症，而是帮助免疫系统找到并攻击它。
一项II期试验结果表明，治疗性癌症疫苗可以改善复发性胶质母细胞瘤患者的预后。rindopepimut 疫苗可以对抗特定的基因突变（EGFRvIII）的恶性胶质瘤。该突变发生在约四分之一胶质母细胞瘤中，不会发生在健康的脑组织中。
在这项研究中，患者接受疫苗及靶向药物贝伐珠单抗共同治疗，均产生了免疫反应。与接受贝伐单抗单药治疗的患者相比，接种了疫苗的患者肿瘤收缩更显着、疾病恶化间期更长、中位生存期更长（分别为 12个月和 8.8个月）。rindopepimut 疫苗最常见的毒性反应为注射部位轻度注射反应。
2015年初，FDA批准rindopepimut为 EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤的指定疗法。用于治疗其他癌症，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、肾脏、胰腺癌、前列腺癌和血液肿瘤等的疫苗也在探索中。
继续免疫治疗研究
总之，免疫治疗研究的巨大进展预示着传统治疗支柱（化疗、放疗及手术治疗）之外的另一大治疗支柱的兴起。与化疗和靶向治疗相比，免疫治疗具有更长效控制肿瘤生长的潜力，而且副作用更少。
利用病人自己的免疫系统来对抗癌症似乎更有效。但迄今为止，在众多研究中，只有少数患者受益于免疫治疗方法，研究人员正在探索提高更多患者预后的方法。此外，还需更长时间的随访来评估这些治疗方法真正的临床益处。
附 政策焦点：扩大癌症研究，以涵盖更多的老年人
在美国，超过60%的癌症发生在65岁以上的人群中，这一人群在未来几年内会呈指数增长。然而，老年人癌症治疗的证据甚少，几乎没有专门为老年人设计的试验。
2015，ASCO发布政策声明，要求联邦机构和癌症研究领域的扩大的临床试验，涵盖更多老年人，并提出五个重要建议：
（1）使用临床试验来改善老年人治疗的证据基础
（2）利用研究设计和基础设施来提高老年人治疗的证据基础
（3）FDA官方增加对老年人癌症研究的刺激与需求
（4）增加老年人癌症临床试验中临床医生的招募
（5）使用杂志政策激励研究人员持续报告研究参与者的年龄分布和健康风险概况
政策焦点：21世纪治疗法案
经过ASCO一年多的积极讨论，美国众议院通过了21世纪治疗法案。如果参议院通过并签署成为法律，该法案将加速新疗法的研发并为癌症患者带来希望。
21世纪的治疗法案通过鼓励使用互操作性的电子健康记录、提倡数据共享——这是病人护理的关键，来促进大数据和精准医学的进展。该法案还通过加大研究经费的投入来加强国家维盛研究院和 FDA，这对癌症进展至关重要。
（原标题：ASCO 年度报告：2016 年免疫治疗进展）
http://www.yigoonet.com/article/22529341.html
Published Ahead of Print on February 4, 2016 as 10.1200/JCO.2015.65.8427
